基于肠促胰素的血糖控制：预见 50 年的发展

肠促大肠素（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由消化道遗传性物细胞膜还原分泌物的甲状腺激素，可通过促进β细胞膜的大肠岛素分泌物、减缓α细胞膜不适当的大肠升糖素分泌物、加速胃排空及减缓食欲等多个简而言之参与机体摄入量二阶调控。

在以前的十年里，基于肠促大肠素的外科切除抗生素，之外大肠高摄入量素样小分子 1（GLP-1）巨噬细胞组胺和二小分子基小分子酶（DPP-4）衍生物，缓解了对 2 DF心腹腔传染病的既有管理。目前为止的外科切除选取之外长效 GLP-1 巨噬细胞组胺、GLP-1 衍生物和基本大肠岛素以通常数量组合成的混本品以及膀胱植入的可长期输注 GLP-1 巨噬细胞组胺的微DF压制燃气。

今后，抗生素或排出有 GLP-1 衍生物有意味著成现实。此外，抗生素促 GLP-1 分泌物剂如通过 G 蛋白偶联巨噬细胞、核法尼醇 X 巨噬细胞（FXR）以及 G 蛋白偶联胆汁酸减缓巨噬细胞（TGR5）目前为止仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它肾脏甲状腺激素如 YY 小分子、大肠高摄入量素、胃泌素、依赖性促大肠岛素（GIP）、肠促大肠酶小分子、大肠泌素，腹腔活性肠小分子（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶减缓小分子（PACAP）的结合意味著增大 GLP-1 提高摄入量和肥胖的振荡。基于肠促大肠素外科切除在其它领域的控制系统设计也受到越来越多的追捧，如 1 DF心腹腔传染病、糖代谢异常、心腹腔传染病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑性传染病发炎等方面。

因此，在今后几年基于肠促大肠素的外科切除意味著非常涵盖 2 DF心腹腔传染病。这文章是 Diabetologia 周报「今后 50 年」活动华盛顿邮报第四部里的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报开办五十周年（1965–2015）。

基于肠促大肠素外科切除的「前世和今世」

基于肠促大肠素外科切除的工业发展是降糖新抗生素基本研究成果非常出有乎意料且不具代表性的例子。在人体研究成果里断定，抗生素和麻醉后大肠岛素分泌物的增大量多种不同，随后断定这一自然现象的理由是肠促大肠素 GIP 和 GLP-1 的功用。研究成果者还原和制备了这些小分子甲状腺激素并通过麻醉至 2 DF心腹腔传染病病患，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 衍生物被断定为提高不可逆 GLP-1 的适当简而言之。

如今，有多种不同类DF的 DPP-4 衍生物可以使用，尽管其结构和药剂代动力学不大多种不同，但这些锂的药剂效学适应性和临床研究成果大体上类似。各种 GLP-1 衍生物已采用多种不同的缩短模式（如交换、脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

比如说，GLP-1 衍生物可以可分短效（主要遏制餐后摄入量）和长效（24 不间断具备活性、主要遏制平常摄入量及减小餐后摄入量波动）两种本品。多种不同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 衍生物的适应性使得基于肠促大肠岛素的外科切除非常加个性化。

基于肠促大肠素外科切除的前景：目前为止尽可能看着的

GLP-1 巨噬细胞组胺领域在在的工业发展主要集里在长效本品（即每周或非常长时间注射一次）和非常加便捷的给药剂控制系统及注射笔设备。目前为止，各种一周一次 GLP-1 巨噬细胞组胺之前被引进或处于临床研究成果试验车阶段。鉴于其外科切除窗较宽，定义为降糖特性和呼吸道副功用间的适度，比起这两项的锂，今后的长效 GLP-1 巨噬细胞组胺大幅度提高治果而副功用减小似乎不太意味著。

其它之外膀胱植入的微DF压制燃气，尽可能连续 6 个月或非常长时间囚禁奥托一世那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 衍生物和基本大肠岛素以通常数量混的组合成剂。这种混本品与个别锂比起优势在于既有上能非常好地遏制糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 巨噬细胞组胺单药剂外科切除焦虑副功用出有现数万人非常低。

与开发长效锂/本品的工业发展趋势相对应，有利于揭示其外科切除吸引力甚至短效 GLP-1 衍生物对于遏制餐后摄入量也将成近期。今后锂的半衰期较短效本品非常短仅 1 ~2 h，这些锂意味著作为长效 GLP-1 巨噬细胞组胺或衍生物对基本大肠岛素外科切除的补足。短效 GLP-1 衍生物的一个优点是焦虑和恶心的出有现数万人非常高。目前为止，一周一次的抗生素 DPP-4 衍生物也将要研究成果里。

基于肠促大肠素外科切除的前景：目前为止还未看着的

给药剂的新简而言之

麻醉 GLP-1 尽可能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 衍生物不具较强的降摄入量振荡，但皮射仍很难使许多病患摄入量恢复正常。经过DPP-4 衍生物外科切除，HbA1c

其它给药剂步骤之外：排出有本品，但肺里 GLP-1 的局部减缓振荡意味著受限制这种步骤；口腔或直肠给药剂，以前之前不大揭示，但不太意味著在临床研究成果实践里控制系统设计；GLP-1 直接进入人体循环控制系统（如膀胱或麻醉）的给药剂简而言之在今后意味著所需有利于揭示。

提升不可逆 GLP-1 分泌物是今后值得揭示的作法。目前为止针对消化道 L 细胞膜 G 蛋白偶联巨噬细胞（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法仅仅尽可能遏制摄入量，但遏制摄入量适当的锂安全性差。其它选取之外营养实负荷，主要是蛋白质成分。事实上，健美切除后不可逆 GLP-1 浓度增大了有约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激不可逆 GLP-1 分泌物的理论依据，但是目前为止还未断定完美的刺激 L 细胞膜分泌物 GLP-1 的步骤。

可以想象，在今后 50 年，基因外科切除意味著超越一个较广的临床研究成果控制系统设计水平。通过基因外科切除技术，大肠高摄入量素原通过基因外科切除技术（如利用腺病毒）转移到其它类DF的细胞膜意味著会导致不可逆 GLP-1 分泌物激增。

GIP 巨噬细胞组胺和组胺

由于其尽可能提升餐后刺激大肠岛素分泌物的生物体功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖抗生素。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF心腹腔传染病病患里促大肠岛素分泌物功用非常突出有，甚至有报导 GIP 尽可能增大大肠高摄入量素水平。在高摄入量动物模DF里，化学修饰的 GIP 衍生物不具一定的降摄入量振荡，但并没有在 2 DF心腹腔传染病病患里进行试验车中。

同时，在啮齿类动物模DF里，GIP 组胺尽可能缓解大肠岛感性阻拦心腹腔传染病工业发展，但同样地，这类化物也尚未在心腹腔传染病或心腹腔传染病病患里进行试验车中。鉴于 GIP 在促进大肠岛素分泌物和脂肪沉积方面存在以外相反的振荡，我们很难肯定 GIP 巨噬细胞组胺或组胺能发挥外科切除功用。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺激素也有降糖功用。在动物模DF里，减缓大肠高摄入量素巨噬细胞尽可能缓解心腹腔传染病和大肠岛素反抗。虽然 GIP 和大肠高摄入量素在 2 DF心腹腔传染病和心腹腔传染病病患里的临床研究成果外科切除里似乎并没有体现出有所需的论据，但在刚的将来这些甲状腺激素与 GLP-1 联用意味著成一种新的外科切除作法。通过转化成混小分子，各种巨噬细胞可以核糖体减缓或堵塞。如胃泌酸调控素不仅能减缓 GLP-1 也能减缓大肠高摄入量素巨噬细胞。混小分子的还原使抗生素对多种不同巨噬细胞的亲和最优化。

三重组胺可功用作 GLP-1、GIP 和大肠高摄入量素巨噬细胞。仅仅来说，联合小分子的功用应该极佳，然而，由于生物体甲状腺激素功用的复杂性以及每种小分子副功用的叠加，调整混小分子结构使肥胖和摄入量遏制超越最佳特性仍不具一定的再一。另外的一个再一是临床研究成果前研究成果向临床研究成果研究成果的过渡，由于存在物种的多种不同，在人体里所需调整与多种不同巨噬细胞亲和间的适度以超越最佳特性。

来自消化道的其它抗生素外科切除小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的不具肠促大肠素功用的甲状腺激素，其它消化道可能的物质也参与了糖和能量二阶调控，从而成今后的外科切除小分子。如可能于 L 细胞膜的甲状腺激素小分子 YY（PYY）不具较强的减缓食欲的振荡，意味著为外科切除心腹腔传染病和 2 DF心腹腔传染病提供另外的简而言之。相反，由胃ε细胞膜分泌物的孕酮，尽可能促进饥饿。

因此，拮抗孕酮的功用意味著成提高肥胖的适当作法。其他肾脏甲状腺激素，如胃泌素、大肠泌素、膀胱屈曲素、腹腔活性肠小分子以及下丘脑腺苷酸环化酶减缓小分子在生物体浓度下可以刺激大肠岛素分泌物。因此，仅仅这些甲状腺激素可以用作 2 DF心腹腔传染病的外科切除。

在在有研究成果表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增大和摄入量缓解有关，意味著是通过介导消化道遗传性物 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些巨噬细胞也意味著成通过增大 GLP-1 的分泌物超越外科切除目的的潜在小分子。就此，越来越多的论据表明消化道菌群的发生推移尽可能影响大肠岛感性和代谢。因此，调控消化道细菌的组成也意味著成今后 2 DF心腹腔传染病的外科切除作法。

从健美切除外科切除经验里断定的抗生素外科切除作法

有大量 2 DF心腹腔传染病病患通过外科切除使心腹腔传染病非常加严重，因此，有医生提出有外科切除可以作为 2 DF心腹腔传染病病患甚至一些冲动心腹腔传染病病患的有利的外科切除作法。但毕竟介入外科切除围切除期的发病数万人几数万人、转换成不良及其它并发症，我们非常认为在今后 50 年健美切除将此后工业发展成一种较广控制系统设计外科切除大步骤。然而，目前为止的健美切除尽可能指导以后的研究成果，即复制术后毒素的的甲状腺激素推移具体情况的抗生素外科切除作法。

到目前为止为止，研究成果重点在于肠促大肠素 GIP 和 GLP-1。揭示健美切除后心腹腔传染病非常加严重的机制意味著非常容易确定其它潜在的保守外科切除作法的因素。这些机制之外肾脏甲状腺激素分泌物的发生推移、呼吸道转换成和胆汁酸分泌物以及消化道菌群的推移。此外，消化道分泌物的细胞膜因子，如成纤维细胞膜生长因子 19 和 21，意味著介导健美切除后摄入量的缓解。使用药剂理学步骤寻觅切除导致其它因子的推移意味著会有利于努力缓解摄入量和肥胖。

基于肠促大肠素外科切除的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 巨噬细胞组胺）的长期安全性，发生大肠腺炎、大肠腺癌、阿兹海默、白血病、膀胱炎和瓣膜心脏病（saxagliptin 的一项实验里）的潜在几数万人已是媒体报道。然而，在这方面数据就此仍显示出有不错的几数万人收益比。

基于肠促大肠素外科切除的今后全身性

目前为止，基于肠促大肠素的外科切除主要涵盖 2 DF心腹腔传染病，但各种研究成果之前显示出有这些抗生素在其它全身性方面有非常加大片的前景。基于肠促大肠素外科切除今后的一个确切全身性为糖耐量毁损（IGT）或平常摄入量毁损（IFG）。已是媒体报道对于心腹腔传染病和糖代谢毁损的这群人，GLP-1 巨噬细胞组胺尽可能防范心腹腔传染病的发生，外科切除时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车若有 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的生物体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并没有公认为真正的传染病，因而也没有常规的抗生素外科切除指征，这也是这类这群人抗生素外科切除的主要促使。鉴于心腹腔传染病和 IFG/IGT 的定义不大表象，这种较绝对的分类步骤在今后所需自省。

妊娠期心腹腔传染病病症的妇人、多囊卵巢综合征妇人、其它 2 DF心腹腔传染病的高危这群人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促大肠素外科切除里受惠。

目前为止，心腹腔传染病的发生和风靡一时之前超越了风靡一时病的相对。GLP-1 巨噬细胞组胺在在在以外国家被批准用作外科切除心腹腔传染病，以后也有非常多这方面的控制系统设计。GLP-1 巨噬细胞组胺这两项的静脉注射和剂DF能否提高肥胖将证明其为心腹腔传染病的终身外科切除步骤。这种外科切除的潜在诱因（长期肥胖提高、阻拦心腹腔传染病和心腹腔传染病并发症之外心腹腔事件）需在大DF临床研究成果实验里有利于验证。但传染病早期的这群人体现出有的诱因意味著非常在晚期组织重击之前工业发展到不可逆转时出有现。

在在的一些研究成果表明，可以作为 1 DF心腹腔传染病病患大肠岛素外科切除的辅助外科切除缓解病患摄入量遏制。这种联合外科切除在今后 50 年是否尽可能此后使用还将取决于在其它方面是否不大改进，如免疫外科切除或闭环大肠岛素给药剂控制系统。

基于肠促大肠素外科切除的各种心腹腔结局的研究成果目前为止将要进行。如果这些研究成果结果显示有心腹腔方面的受惠，即使摄入量没有突出有多种不同，基于肠促大肠素的抗生素意味著在败血症外科切除里控制系统设计较广。然而，到目前为止为止未完成的心腹腔结局试验车未显示出有 DPP-4 衍生物有突出有的瓣膜维护功用，以外理由意味著是研究成果所设计、病人选取和试验车持续时间的局限性。长期外科切除或 GLP-1 衍生物是否也体现如此现在还尚不明确。

就此，大脑性传染病发炎今后意味著成基于肠促大肠素外科切除的一个全身性。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他大脑性传染病传染病的动物模DF里组织学和控制系统得到缓解。在在，也有媒体报道失智症病病患的无意识和运动障碍也不大缓解，从而若有基于肠促大肠素疗法在这一领域的外科切除吸引力。

如何有利于提高肠促大肠素领域今后的研究成果？

自 GLP-1 首次断定为大肠岛素促泌剂已以前 30 年。许多生物体学的认识和外科切除步骤来自于一些基本研究成果。然而，有关 GLP-1 较广的生物学振荡里许多新问题将在今后得到题目。今后 50 年，我们希望看着非常多基于 GLP-1 及相关小分子适应性的外科切除步骤，随着全身性的范围增加而不再仅限于降糖外科切除，根据病患的所需选取最佳的外科切除步骤。以前之前出有现了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的断定意味著非常加促进该领域的有利于工业发展。

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编辑： 杨茜